肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心脏疾病，也是导致青壮年心源性猝死的重要原因，具有显著的遗传和临床异质性。HCM的主要原因是编码肌节蛋白基因的突变，其中最常见的是MYH7和MYBPC3突变，然而近半数患者缺乏可识别的遗传变异，因此需要在从不同视角探索HCM的发病机制及新的干预靶点。
近日，中国医学科学院阜外医院心血管系统疾病国家临床医学研究中心PI宋雷教授、王水云主任团队与同济大学附属东方医院陈义汉院士合作，在心血管领域顶刊 Circulation 上发表题为“CRLF1 secreted by cardiac fibroblasts promotes human hypertrophic cardiomyopathy”的研究论文，首次揭示了心肌成纤维细胞分泌的CRLF1是驱动不同遗传背景肥厚型心肌病发生发展的关键因子，为这一异质性疾病的精准治疗和新药研发开辟了新方向。
研究团队共纳入269例接受外科心肌切除术的梗阻性HCM患者的室间隔（IVS）组织样本，对HCM患者和小鼠（Myh6 R404Q/+）的差异表达基因进行联合分析，最终聚焦于CRLF1。研究表明，CRLF1在HCM患者和小鼠IVS组织，以及多个HCM数据集中表达显著升高，而且CRLF1的表达与心脏肥大标志物NPPA和NPPB呈正相关，表明CRLF1可能在HCM发生发展中发挥作用。
通过挖掘公共snRNA-seq数据库并分离原代心肌细胞和成纤维细胞进行分析，发现活化的心脏成纤维细胞是CRLF1的主要来源。机制研究表明，TGF-β激活转录因子KLF5，后者直接结合CRLF1的启动子，调控CRLF1在心肌成纤维细胞中转录；CRLF分泌至胞外，通过旁分泌方式作用于心肌细胞表面的白血病抑制因子受体（LIFR），进而激活下游JAK1/2-STAT3信号通路，磷酸化的STAT3入核并调控多个基因表达，最终诱导心肌细胞肥大，推动心肌肥厚的发生发展。
为了验证CRLF1的病理功能及靶向干预的可行性，研究团队在体内进行了双向功能验证。心肌成纤维细胞特异性过表达CRLF1可诱导野生型小鼠出现典型的HCM表型；反之，利用腺相关病毒（AAV9）特异性敲低HCM小鼠心肌成纤维细胞中的CRLF1，或使用LIFR抑制剂EC359、JAK1/2抑制剂鲁索替尼阻断其下游信号通路，均可显著改善小鼠的心肌肥厚表型。
综上，该研究首次发现了HCM病理调控中旁分泌机制——心肌成纤维细胞与心肌细胞间的CRLF1/LIFR-JAK1/2-STAT3信号轴，证实CRLF1为驱动心肌肥厚的关键分子开关。这一发现不仅揭示了HCM遗传异质性下的共通病理通路，而且确立了CRLF1及其下游信号通路作为HCM通用治疗靶点的潜力，为开发广谱性治疗手段奠定了分子基础。
原文献：Lin B, Wang J, Li C, Wang S, Shen M, Hu L, Chen L, Zhou F, Liu Y, Yang J, Zhang M, Wang D, Xu G, Zhou B, Song L, Shi D, Chen YH. CRLF1 Secreted by Cardiac Fibroblasts Promotes Human Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2026 Mar 17;153(11):845-862. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075290.
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